혼합 공정

정의

내용고형제 제조 공정의 시작은 혼합이라고 할 수 있다.
파우더 형태(가끔 액상)의 주원료 + 첨가제를 균질하게 혼합하는 일이다.
혼합이 제대로 완료되어야 과립/조립, 건조, 정립, 타정 등 후속공정에서 제품의 균질성이 보장된다.

혼합공정이 완전하지 않다면 아무리 매끈한 정제를 타정했다고 해도, 주성분 함량이 정제별로 들쑥날쑥한 불량 의약품을 제조하게될 뿐이다.

방법

2개 이상의 입자가 혼합될 때는 입자의 형태나 크기 등 물리적 성질이 유사할수록 잘 혼합되고, 추후 분리도 잘 일어나지 않는다. (입자크기, 비중, 함수율, 입자형태 등)
하지만, 실제 의약품 제조시에 이런 물리적 특성을 모두 고려해서 첨가제를 선정하기 쉽지 않다.
특히 제품 처방이 허가에 등록된 경우에는 물리적 특성을 고려하고 말것도 없이 무조건 등록된 첨가제를 사용해야 한다.

처방이 확정된 상태에서 혼합도를 높일 수 있는 방법은 혼합기의 적절한 선택과 혼합환경에 따른 혼합방법을 선택하는 것이다. 대부분 혼합도가 문제가되는 경우는 처방비율이 5%이내, 특히 1~3%이내되는 낮은 비율의 성분을 균질하게 분포시킬때 문제가 된다.
이럴때 선택할 수 있는 방법은 과립(조립)방식에 따라 나뉜다.

습식과립

습식과립(조립)하는 경우에는 선택할 수 있는 옵션이 더 넓다.
매우 함량이 낮은 주성분을 균질하게 분포시키는데에는 결합제(액체)에 주성분을 녹이거나 분산시킨 후 습식과립(조립)을 하는 방법이 가장 안정적으로 혼합균일도를 확보할 수 있는 방법이다.
그 외에 혼합하고자하는 물질의 물성이 인습성이 너무 높아서 파우더 혼합이 불가할 때도, 물질이 녹는 용매를 결합액으로 사용하여 분산시키는 방법이 있다.

건식과립

건식과립(조립,직타)하는 경우에는 보다 선택할 수 있는 옵션이 작다.
직타 외에도 습식과립 이후 건조를 진행한 다음 후 혼합에서도 같은 방식이 사용된다.
배산이라고 부르는 방법인데, serial dilution이라고 명하는 것 같다.

배산은 혼합하고자하는 두가지 물질의 비율이 너무 차이날때, 각 물질의 비율을 최대한 같게 만들면서 혼합하는 것이다.
예를 들어, A:B=1:10의 비율로 혼합해야하는 두 물질이 있다면, A:B=1:1~3 정도로 1차적으로 혼합한다.
이 후 남은 B물질의 9~7은 처음에 혼합했던 A:B=1:1 혼합물과 다시 1:1~3 정도로 혼합한다.
이런식으로 상대적으로 비율이 낮은 원료를 조금씩 희석하면서 전체 원료에 희석하는 방법이다.

이때 각 스텝의 혼합방법은 그냥 v-mixer나 bin-blender를 사용할 수 있겠지만, 그 양이 적다면 비닐백에 혼합물을 넣고 수동으로 혼합하여 mesh망에 수동으로 내려주거나, co-mil에 내려준다.

* 처방비율이 낮은 주성분일 수록 배산 스텝을 늘려서 섬세하게 혼합시켜줘야 한다.
* 소량의 주성분 외에 여러 첨가제가 있어 어떤 첨가제에 배산을 시켜야할지 고민이 된다면, 표면적이 넓은 첨가제가 배산에 좋다. 표면적이 넓은 첨가제는 소량의 주성분과 잘 붙어있어 추후 혼합에 의해 분리되는 경향이 작다.

활택제

대부분의 과립혼합물은 마지막에 활택제를 추가하고 혼합을 실시한다.
활택제는 정제 타정이나 캡슐 충전 시 과립이 원활하게 다이에 충전되게 해주는 필수적인 역할을 한다.
하지만 활택제의 이 미끄러짐의 성질(기름진 성분) 때문에 한도 끝도없이 활택제를 혼합시켰다가는 용출/붕해 불량이 나타난다.

활택제는 혼합시간이 길어질 수록 우둘투둘한 과립의 속부분까지 활택제가 도포돼서 용출불량을 일으킨다.(혼합시간이 적절하다면 속에는 활택제가 도포되지 않고, 과립의 흐름성에만 영향을 주는 겉부분만 활택제가 도포돼서 양호한 흐름성을 보여주고, 용출률도 좋다)

또한 스케일업에도 활택제의 혼합시간은 크게 고려되어야 한다.
제조단위가 클수록 혼합시 발생하는 전단력이커서 활택제가 더 잘 분포된다.
따라서 제조단위가 10배 이상 차이나는데, 같은 시간으로 활택제를 혼합한다면 큰 제조단위에서는 용출/붕해 문제가 나타날 확률이 높아진다.